Fenylethylaminy #1: Kaktusový tanec meskalinu

Meskalin je jedno z nejznámějších psychedelik vůbec – společně s LSD, psilocybinem a DMT tvoří čtveřici archetypálních, nejlépe popsaných psychedelik, od nichž jsou odvozena všechna ostatní.

Vyskytuje se v kaktusech peyotl (Lophophora williamsii), San Pedro (Echinopsis pachanoi) a řadě dalších, přirozeně rostoucích na svazích a pouštích Střední a Jižní Ameriky. Pro své rozumvíravé účinky byl užíván Aztéky a dalším předkolumbovským domorodým obyvatelstvem po tisíciletí v rituálních kontextech.

Samotné slovo meskalin pochází z nahuatlu, jazyka Aztéků a dalších spřízněných etnických skupin. Termín mexcalli původně označoval agáve, z nějž Aztékové vyráběli různé alkoholické nápoje. Španělští dobyvatelé si mysleli, že stav vyvolávaný aztéckými kaktusy se podobal alkoholovému opojení, a slovo meskalin bylo na světě.

Aztécký původ má i jméno pro kaktusy samotné. Peyōtl znamená ‘kokon housenky’ a je etymologicky odvozený od slova peyōni, ‘lesknout se’. Ověřené to nemám, ale nedivil bych se, kdyby si kněží teotlu vybrali tento název právě pro zjasnění barev, které meskalin způsobuje.

Dále se meskalin fenomenologicky vyznačuje značnou tělesnou eufórií, jež může v některých případech až připomínat stavy vyvolávané MDMA – na druhou stranu ale také dovede způsobit silné nevolnosti a nepříjemné fyzické pocity. Zatímco řada jiných psychedelik člověka spíše utlumí a přiměje ho polehávat či posedávat a jen si pasivně užívat jejich divadla, meskalin je silně stimulující a pohybový, jak tělesně, tak mentálně. Nezpůsobuje tak často ‘smrt ega‘ jako třeba LSD, ale na druhou stranu v sobě má něco z tepla a přítulnosti empatogenů. A samozřejmě, jak již bylo zmíněno, vyvolává bohaté, barvité, přelévavé vizuální halucinace, geometrické i narativní, často obojí zároveň. I přes ně ale není tolik matoucí jako řada jiných látek a ani méně zkušený psychonaut se nemusí ztratit zákrutech prožitků, jež nabízí.

Replikace efektů meskalinu od mého přítele Symmetric Vision. Více podobných najdete na našem subredditu.

Za pozornost také stojí, že meskalin je, co se týče dávkování, jedním z nejslabších šíře známých psychedelik – zatímco například LSD je aktivní již od asi 25µg, efekty meskalinu se objevují až kolem 50mg. Meskalin je tedy asi dvoutisíckrát slabší na váhu.

Chemicky spadá mezi fenylethylaminy, což je co do počtu popsaných látek největší známá skupina psychedelik. Zatímco tryptaminy, o nichž jsme se bavili v minulých týdnech, jsou strukturálně extrémně podobné serotoninu, na jehož receptory všechna psychedelika z definice1 působí, fenylethylaminy jsou od něj o něco vzdálenější, především díky skutečnosti, že indolové jádro je u nich nahrazeno jednodušším jádrem fenylovým.

Vlevo: Barevně základní chemická struktura fenylethylaminu, kolem ní jsou pomocí písmen R vyznačeny pozice pro možné (ale ne nutné) substituce přirozeně přítomných vodíků za jiné chemické skupiny. Pozice R1 není vyznačena, neboť je již obsazena ethylaminovým řetězcem, jenž je nezbytnou součástí kostry. Vpravo: Chemická struktura meskalinu.

I tak si jsou ale tryptaminy a fenylethylaminy hodně příbuzné. V obou případech jde o látky s cyklickým jádrem, na které je navázaný ethylový řetězec zakončený dusíkem. Pro pozorné čtenáře naší série by to nemělo být překvapivé, neboť jak jsme si vysvětlovali, jádro i ethylový dusík jsou zásadní pro schopnost se vázat na 5-HT2A receptor, jenž je zodpovědný za psychedelické působení.

Zatímco u psychedelických tryptaminů se ale substituce prakticky vždycky objevují na dusíku a případně navíc na 4. nebo 5. pozici na indolovém dvojprstenci, u fenylethylaminů to není tak jednoduché.

Jejich dusík prakticky není schopný tolerovat sebemenší substituci bez toho, aby látka ztratila své psychedelické efekty. V případě jiných fenomenologických tříd, o nichž za nějakou dobu budeme hovořit, takové substituce nevadí, 5-HT2A receptor je však nedokáže přijmout.

Naopak na prstenci jsou fenylethylaminy otevřené daleko většímu množství výměn než jejich tryptaminoví příbuzní. Meskalinové schéma se substituce na pozicích 3, 4 a 5 je jednou z variant, jak si ale ještě budeme ukazovat, existuje jich více, přičemž typicky jde o právě tři záměny v nějaké kombinaci methoxy a jiných skupin.

Nejčastější substituční pozice pro psychedelické fenylethylaminy a tryptaminy. U fenylethylaminů jsou obvykle zároveň užité jen tři pozice, ale existují i látky, u kterých jsou obsazeny všechny čtyři

Meskalin je ze substitučního pohledu velmi jednoduchá molekula – jde prostě o základní fenylethylamin, který je na třech pozicích doplněn stejnou methoxy skupinou. Co kdybychom ale zkusili složitější nahrazení?

Jako první se samozřejmě nabízí upravit methoxy skupiny, ale nezbavit se jich zcela. Pokud vždy jednu z nich prodloužíme na ethoxy skupinu, její vyšší homolog, získáme tím různé varianty eskalinu.

Jeho základní verze, ve které se ethoxy skupina vyskytuje na 4. substituční pozici, je zajímavá z několika důvodů. Například je asi dvakrát silnější než meskalin, co se týče potence na váhu, což prozrazuje něco o preferencích 5-HT2A receptoru. Od svého kratšího bratra se ale trochu liší i v efektech – ačkoliv většinu obě látky sdílejí, eskalinové působení nastupuje výrazně rychleji a na rozdíl od meskalinu se nevyznačuje silnou nevolností, což řada psychonautů jistě uvítá.

Eskalin neboli 3,5-dimethoxy-4-ethoxyfenylethylamin

Na první pohled by se mohlo zdát, že se nabízejí dvě další možnosti, kam umístit jednu ethoxy skupinu, ale to je jen klam. Ať už ji vložíme na 3. nebo 5. pozici, vznikne stejná látka – metaeskalin. Molekuly samy o sobě nemají prostorovou orientaci, a záměnu na 3. pozici lze prostým otočením molekuly kolem pomyslné osy vedoucí z 1. do 4. pozice ‘proměnit’ na záměnu na 5. pozici. Aby mezi nimi byl rozdíl, musela by látka navíc nést záměnu na nějakém jiném místě, která by rozbila symetrii (nebo by její substituce nesměly být symetrické).

O metaeskalinu toho moc známo není, zdá se ale, že je velmi podobný eskalinu. Dávkováním je bližší meskalinu, ale to z hlediska subjektivních efektů mnoho neznamená. Ukazuje to ovšem, že 4. skupina nejlépe toleruje prodloužení své substituce.

Metaeskalin či 3-ethoxy-4,5-dimethoxyfenylethylamin

Další varianta je samozřejmě použít ethoxy skupiny dvě, čímž opět získáme dvě látky, symbeskalin a asymbeskalin. Jejich jména vycházejí z jejich fyzické podoby – symbeskalin je symetrický a asymbeskalin je asymetrický. Ani jedna z těchto molekul však není moc aktivní a o jejich případných efektech, manifestujících se jen u velmi vysokých dávek, se prakticky nic neví.

Ještě hůř je na tom i poslední možná varianta, triseskalin, u kterého jsou methoxy skupiny nahrazeny všechny – ten neprodukuje efekty vůbec.

To je zklamání, ale zároveň nám to říká, že 5-HT2A receptor je hodně citlivý na protahování skupin na těchto pozicích – jejich větší fyzická délka jim nejspíš brání se správně podílet na vázání.

Vzhledem k tomu, že eskalin je silnější psychedelikum než meskalin, nabízí se další protažení jeho osamělé ethoxy skupiny na propoxy skupinu, čímž vznikne proskalin.

Ten se potencí podobá eskalinu, ale podle omezeného počtu dostupných zpráv (částečně pocházejících i z československého psychedelického výzkumu) má menší tendenci mást mysl a celkově nabízí spíše nenáročnou, jemnou zkušenost.

Hůře popsaný je isoproskalin, což je v podstatě proskalin s isopropoxy skupinou namísto propoxy skupiny, podobně jako například DiPT, o němž jsme se již bavili, je isopropylová verze DPT. Mnoho toho o něm známé není, ale patrně se efekty podobá proskalinu, což je očekávatelné.

Skutečnost, že i takto významné protažení skupiny na 4. pozici si zachovává poměrně silnou aktivitu, je zajímavá. V rámci experimentace s meskalinovými analogy byla připravena i varianta s ještě delší butoxy skupinou, čímž vznikl buskalin.

Ten je bohužel téměř neaktivní a zdá se, že jeho efekty se projevují hlavně v podobě nepříjemných tělesných prožitků, snad naznačujících toxicitu. Velmi podobně je na tom i feneskalin, u kterého je na 4. pozici poměrně absurdní fenethoxy skupina.

Poslední z prozkoumaných jednoduchých náhrad je allyleskalin. Ten je z nich vůbec nejsilnější – působí už od asi 20mg výše, což je zhruba úroveň aktivity většiny tryptaminových psychedelik. Ani o něm se toho moc neví, ale z minima dostupných reportů se zdá, že jde o poměrně typický meskalinový analog, co se efektů týče.

Ještě méně se ví o methallyleskalinu, který se od allyleskalinu liší pouze dodatečným methylem. Oba vyvolávají silné tělesné prožitky, daleko intenzivnější než ostatní aspekty jejich působení, společně s řadou jiných projevů, charakteristických pro jejich skupinu látek.

Pro všechny výše zmíněné látky je samozřejmě možné vytvořit jejich meta-varianty či zdvojené varianty. Nevím o tom, že by je někdo skutečně připravil, nejspíš proto, že velká část z nich není příliš slibná, ale minimálně teoreticky existovat mohou. Obdobně je možné kombinovat různé substituce, ale tím se pravděpodobnost dobré aktivity nejspíš ještě snižuje.

Tento obrázek je pouze ilustrační a není ani zdaleka vyčerpávající – možných doposud nevyzkoušených analogů meskalinu jde samozřejmě vymyslet daleko více

Slibná síra

V jednom z minulých článků jsme si říkali, že prvky ve stejných sloupcích v periodické tabulce do jisté míry sdílejí chemické vlastnosti – proto můžeme považovat síru za svého druhu analog kyslíku.

To nám umožňuje připravit obrovské množství látek založených na meskalinových analozích, ve kterých jeden nebo více kyslíků nahradíme právě sírou. Některé zajímavější z nich si ukážeme a povíme si, co nám říkají o 5-HT2A receptoru a jeho vlastnostech.

Úplně nejjednodušší je prostě vzít meskalin a nahradit jen jeden z jeho kyslíků. Tím mohou vzniknout dvě varianty thiomeskalinu, podobně jako existují dvě základní varianty eskalinu. Říká se jim 3-TM a 4-TM, podle toho, na jaké pozici se síra objevuje – ze stejného důvodu by se 3-TM také mohlo nazývat metathiomeskalin.

Obě tyto molekuly jsou aktivní, přičemž 4-TM je na váhu asi desetkrát silnější než meskalin samotný, což by se čtenáři prozatím mohlo zdát zarážející, jak se ale dozví příští týden, 4. substituční pozice u fenylethylaminů je obecně velmi vděčná pro záměny všeho druhu. Minimálně 4-TM je navíc i hodně subjektivně intenzivní, s posílenou introspekcí a divokými vizuálními efekty.

Odpovídající sírovou substituci jde samozřejmě provést i s oběma eskaliny, čímž získáme pět různých molekul – dvě pro eskalin a tři pro metaeskalin, který ztrácí symetrii, a tudíž umožňuje existenci dodatečného analogu.

Oba thioeskaliny, 3-TE i 4-TE, jsou aktivní, což není zvláštní, vzhledem k síle eskalinu oproti meskalinu. Zajímavější je skutečnost, že jsou ještě silnější než 3-TM, 4-TM, eskalin i metaeskalin, což naznačuje, že ‘posilující’ efekty jak sirné substituce, tak ethoxy skupiny se nějakým způsobem sčítají.

Naopak thiometaeskaliny moc aktivní nejsou. 3-TME ještě vykazuje znatelné efekty, ale jeho dva příbuzní buď vůbec nepůsobí, nebo až v extrémně vysokých dávkách.

Především u 4-TME je neaktivita na první pohled zarážející kvůli výše zmiňované odolnosti 4. substituční pozice. Pokud ale vezmeme v potaz, že metaeskalin je slabší než eskalin, zas až tak zvláštní není. Zdá se, že problém leží spíše v ethoxy skupině na třetí pozici než v síře jako takové. Tomu by nasvědčovala i absence působení obou variant thiotriseskalinu.

Nemá smysl zde vypisovat všechny možné sírové verze různých analogů meskalinu. Jdou bez problémů vytvořit pro každý z nich – a dokonce mohou nahrazovat i více než jen jeden kyslík sírou.

Náhodný výběr z možných, ale doposud nesyntetizovaných sírových variant analogů meskalinu. Triviální názvy jsou mé vlastní.

Jelikož další prvek pod sírou je selen, z teoretického hlediska by dávalo smysl očekávat aktivitu minimálně u selenomeskalinů a selenoeskalinů, jejichž sírové verze vykazují dobré vlastnosti. K selenu se ještě příští týden vrátíme, protože ačkoliv nikdy nebyl vyzkoušen v rámci meskalinové rodiny, přeci jen tak úplně neprozkoumaný není.

Světlo halogenů

Poslední skupina meskalinových analogů, kterou si dnes ukážeme, je svým způsobem ochutnávkou pro příští článek. Jde o halogenové substituce, vůbec nejoblíbenější substitučních druh skupin používaných na fenylethylaminech.

Těch je díky výjimečně rozsáhlé práci Daniela Trachsela, jednoho z nejvýznamnějších žijících výzkumníků psychedelik, popsaných celá řada2, z nichž ty nejzajímavější si ukážeme.

‘Rodičem’ této podskupiny je trifluormeskalin (či TF-M), jenž je sám odvozený o jiného proslaveného fenylethylaminu, o kterém se budeme bavit v příštím článku. V podstatě jde o meskalin, na jehož methoxy skupinu na 4. pozici byly připojeny tři atomy fluoru.

Významný je především tím, že jde o jeden z nejsilnějších analogů meskalinu, co se potence na váhu týče, dokonce ještě silnější než eskalin, což je zvláštní, pokud zvážíme, že má na 5-HT2A receptoru skoro stejnou vázavost (afinitu) jako klasický meskalin (který je na váhu asi dvacetkrát slabší). Spekuluje se, že dodatečné fluory by mohly zabraňovat rozkládání trifluormeskalinu v těle, což by snižovalo nutnou dávku.

Trifluormeskalin navíc působí velmi dlouho, zhruba 18 – 24 hodin, tedy ještě déle než meskalin i LSD (obě tyto látky jsou považované za poměrně dlouho působící psychedelika). Příčina této anomálie není známá, ale je možné, že i zde hraje nějakou roli fluorizací navozená metabolická odolnost.

Trifluormeskalin či TF-M, chemicky známý jako 3,5-dimethoxy-4-trifluormethoxyfenylethylamin

Logickým pokračováním úspěchu trifluormeskalinu bylo zkusit jeho jednodušší varianty, tedy prostý fluormeskalin a o něco složitější difluormeskalin. První z nich bohužel nikdy nebyla připravena, difluormeskalin ovšem vyzkoušen byl – a bylo zjištěno, že je asi třikrát slabší než TF-M na váhu a působí o něco kratší dobu.

Lepší informace nám podávají fluorované eskaliny. Je to vlastně docela zajímavý příběh. Zatímco smysluplné dávky eskalinu se podle Trachsela pohybují2 v rozmezí 40-60mg a jeho účinky trvají asi 8-12 hodin, fluoreskalin je slabší, s dávkou nad 75mg a vyvolává jen slabé efekty. Difluforeskalin si naopak zachovává zhruba stejnou potenci jako eskalin a trifluoreskalin je dokonce o něco silnější a trvá asi o půlku déle.

Opět se tedy ukazuje, že čím více fluorů, tím o silnější látku jde, zároveň ale vychází najevo, že jednodušší fluorové substituce nemusejí nutně znamenat zvýšenou potenci. Absence dat o fluormeskalinu je obzvlášť palčivá, neboť by nám mohla poskytnout cenný díl skládačky – byl by tento jednoduchý analog silnější nebo slabší než meskalin samotný?

Známe i proskalinové analogy, které se ale chovají jinak než ty meskalinové a eskalinové. Fluorproskalin je slabší než proskalin a trvá výrazně kratší dobu – jen asi 3-5 hodin, což z něj činí jedno z plných psychedelik s nejkratší dobou účinků, společně s některými tryptaminy (například 4-HO-DiPT či 4-AcO-DET). Trifluorproskalin je výrazně silnější než fluorproskalin, ale stále je slabší než základní proskalin, a nejspíš také trvá jen velmi krátce.

Ačkoliv zatím, pokud vím, nebyly vytvořeny, logicky mohou existovat i verze s jinými halogeny na místě fluoru – chlorem, bromem či jodem (poslední z nich, astat, je tak radioaktivní, že není možné vytvořit větší množství, neboť by se okamžitě vypařilo jeho vlastním teplem).

Různá usazení

Halogeny samozřejmě nemusíme připojovat jen na čtvrtou pozici. Kromě pozic tři a pět, na kterých hnízdí methoxy skupiny, zůstavají ještě dvě zcela neobsazené.

Na pozici dva již určitý průzkum proběhl – někdy3 se na ni připojuje 131I, radioaktivní izotop jodu, který je užitečný pro vědecké mapování fungování mozkových receptorů.

Bohužel není moc známé, jestli se 2-jodmeskalin nějak efekty liší od normální meskalinu, a už vůbec ne, jestli se jeho radioaktivní verze nějak liší o jeho normální verze kvůli své (velmi mírně) zvýšené váze, kromě toho, že by nejspíš způsobovala nějakou rakovinu. Existuje jediné svědectví, o kterém vím, podle kterého má 2-jodmeskalin ‘slibné’ efekty, co by si ‘zasloužily další výzkum’. Jestli skutečně proběhl, těžko říct.

2-Jodmeskalin a jeho radiotracer

Podle stejného svědectví by měl 2-brommeskalin být ‘plně aktivní’ – autor výše zmíněného článku jej přirovnal k 2C-B, ovšem bez jeho stimulačního vlivu. ‘Slibný’ by měl být i 2,6-dibrommeskalin. 2-Chlormeskalin a 2,6-dichlormeskalin by také měly být aktivní, ale povaha jejich efektů není známá.

Meskaliny budoucnosti

Nabízí se několik směrů, kterými by se mohl ubírat budoucí výzkum meskalinových analogů. O některých z nich budeme mluvit v samostatných článcích, protože je lze obecněji aplikovat na více různých druhů fenylethylaminových psychedelik, ale pár jich můžeme zmínit i tady.

Nejočividnější dosud neprozkoumanou cestou jsou kombinované halogenové analogy. Trifluormeskalin je zajímavá látka, ale minimálně chemicky neexistuje důvod, proč bychom nemohli provést podobnou trojsubstituci, ale s nestejnými halogeny, čímž by mohl vzniknout například 4-chlorbromjodmeskalin či obrovské množství jiných podobných látek. Jelikož trifluormeskalin je velmi silný, dá se očekávat, že i případné zeslabení aktivity by neznamenalo úplnou ztrátu efektů.

4-Chlorbromjodmeskalin či 3,5-dimethoxy-4-chlorbromjodmethoxyfenylethylamin

Druhou možností jsou kombinované halogenové a sirné (nebo selenové) anaalogy. Jelikož víme, že minimálně u jednodušších sirných meskalinů je aktivita plně zachována či dokonce posílena, stálo by za prozkoumání, jak na tom jsou látky, u kterých jsou navíc připojeny silné halogenové skupiny.

Poslední z cest je opuštění halogenů a hledání úplně nových skupin, které by bylo možné použít k substituci. Existují4 například (téměř neprobádané) varianty tryptaminů s aminovou skupinou připojenou na indolové jádro. Bylo by zajímavé vyzkoušet, zda by něco podobného fungovalo i pro fenylethylaminy.

A to je pro dnešek vše. Příští týden se podíváme na nejvýznamnější způsob, jak si pohrát s meskalinovou molekulou – přesunutím methoxy skupiny z pozice 3 na pozici 2, čímž získáme 2C-O a obrovskou sérii jeho analogů, známou jako rodinu látek 2C-x, mistrovské dílo Alexandra Shulgina, největšího návrháře nových psychoaktivních látek vůbec.

Tak se těšte!


Za odborné konzultace děkuji Ing. Tomáši Kouřimskému.

Autorem náhledového obrázku je můj přítel Mat Coll.

Celou psychedelickou série najdete zde.


Zdroje:

1 Nichols, 2016. Psychedelics. DOI: 10.1124/pr.115.011478. Dostupné z: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26841800/

2 Trachsel, 2012. Fluorine in psychedelic phenethylamines. DOI: 10.1002/dta.413. Dostupné z: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22374819/.

3 Sintas & Vitale, 1998. Synthesis of derivatives of [I‐131] phenylalkylamines for brain mapping. DOI: 10.1002/(SICI)1099-1344(199801)41:1<53::AID-JLCR53>3.0.CO;2-K. Dostupné z: https://analyticalsciencejournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/%28SICI%291099-1344%28199801%2941%3A1%3C53%3A%3AAID-JLCR53%3E3.0.CO%3B2-K

4 Glennon, 1979. Serotonin receptor binding affinities of tryptamine analogs. DOI: 10.1021/jm00190a014. Dostupné z: https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm00190a014

3 thoughts on “Fenylethylaminy #1: Kaktusový tanec meskalinu”

Komentovat

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out /  Change )

Google photo

You are commenting using your Google account. Log Out /  Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out /  Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out /  Change )

Connecting to %s