Tryptaminy #6: Dobrodružství periodickou soustavou prvků

Titulek tohoto článku je tak trochu zavádějící. Dnes se totiž nebudeme bavit o tryptaminech, ale o látkách jim hodně podobných, založených na téměř totožné struktuře, s různými podstatnými modifikacemi.

Když jsme si před několika týdny definovali tryptaminová psychedelika, říkali jsme si, že jde o látky s indolovým dvojprstencem, na který je navázaný ethylový řetězec zakončený aminem (neboli dusíkem s vodíky). Případné substituce se provádějí přidáváním různých menších chemických skupin buď právě na onen dusík nebo na prstence.

Je ale tato podoba opravdu naprosto neměnná? Co kdybychom neupravovali jen části na ni připojené, ale ji samotnou? Jinými slovy, co kdybychom se pokusili najít bioisostery tryptaminových psychedelik?

Základní struktura tryptaminových látek, mezi které spadají všechna psychedelika probíraná v úvodní části naší farmakologické série

Kdybychom tedy chtěli provést takovou radikální proměnu, kde bychom měli začít?

Jako první se nabízí nepřidávat alkyly či jiné skupiny na amin, ale vyměnit jej samotný za něco jiného. Tato ulička výzkumu je ovšem bohužel slepá, neboť dusík na řetězci je zásadní pro správné navázání naší látky na serotoninový 5-HT2A receptor, který je zodpovědný za vznik psychedelických efektů.

To samé patrně platí i pro ethylový řetězec – pokud jej budeme zkracovat nebo protahovat, látka v receptoru ‘nedosáhne’ tam, kam potřebuje dosáhnout, a proto nebude schopná působit. Pokud bychom například z ethylaminu v DMT udělali methylamin, vznikl by gramin, který není halucinogenní a navíc je silně jedovatý.

Gramin, jenž by při troše fantazie šlo považovat za ‘zkrácenou’ verzi DMT

Další očividný cíl je dusík v indolu. A vskutku, tady se trefíme do černého – existuje totiž celá řada možný výměn, každá otevírající dveře nové obrovské skupině látek.

Nejjednodušší by samozřejmě bylo nahradit dusík uhlíkem, čímž by z indolu vznikl inden. Minule jsme si ukazovali, že podobná změna funguje u oneirogenů, tak proč ji nezkusit i u psychedelik?

Významný pokus v tomto směru byl podniknut1 už v roce 1967 a jeho výsledkem bylo zjištění2, že takové bioisostery si zachovávají aktivitu srovnatelnou se svými tryptaminovými příbuznými. Bohužel ale jde o studii velmi starou, z doby, kdy jsme ještě neuměli dobře od sebe odlišit jednotlivé poddruhy 5-HT2 receptoru, což významně snižuje její vypovídající hodnotu.

Pozdější studie odhalila3, že se jednalo o 5-HT2B receptor, přičemž jak jsme si vysvětlovali, pro psychedelické efekty je potřeba správná aktivita na poddruhu 2A. Pokud je mi známo, žádný pozdější výzkum v tomto směru neproběhl, takže ačkoliv zachování aktivity na 2B je v jistém smyslu pozitivním indikátorem, nemůžeme si být jistí, zda indenové bioisostery mají nějaký psychedelický potenciál.

Jelikož ty samé studie se vztahují i k benzothiofenovým bioisosterům (u kterých je dusík nahrazen sírou), platí pro ně v podstatě to samé.

Doufám, že jste nečekali, že tyhle látky budou mít nějaké pěkné názvy…

Naděje přichází s kyslíkem

To by nás ale nemělo odradit. Pokud k výměně použijeme kyslík, stane se z indolu benzofuran, struktura vyskytující se například v molekule extáze a mnoha jí podobných empatogenů.

Benzofuranové bioisostery tryptaminů skutečně aktivní jsou4 (alespoň v laboratorních testech), ale oproti svým protějškům honosícím se druhým dusíkem jsou výrazně slabší. To je na jednu stranu zklamání, na druhou by to ale možná mohlo umožnit snadnější dávkování.

Hlavní ale je, že aktivita benzofuranových psychedelik dokazuje, že přinejmenším směr našeho výzkumu je správný.

Na rozdíl od ostatních látek, o kterých se dnes budeme bavit, navíc mají benzofuranová psychedelika i zástupce, který opustil laboratoře a dostal se na trh. Je jím dimemebfe (neboli 5-MeO-BFE), které je v podstatě benzofuranovou variantou 5-MeO-DMT (co se týče chemie, nikoliv fenomenologie).

Existuje o něm jen naprosté minimum informací, protože bylo patrně k dispozici jen velmi krátce, ale zdá se, že jde o krátce působící, snad do jisté míry empatogenickou substanci schopnou vyvolávat vizuální prožitky.

Mimochodem, samotný název 5-MeO-BFE (5-Methoxy-benzofuranethylamin) je nešťastný, protože nijak nereprezentuje přítomnost dvou methylových skupin na dusíku. Lepší název by mohl být třeba 5-MeO-N,N-DMBFE či prostě 5-MeO-DMBFE. To by umožnilo vznik jednotného pojmenovávacího schématu pro tuto třídu látek, odpovídající již zavedenému názvosloví pro tryptaminy. Například N-ethylový analog dimemebfe, který také existuje5, by pak nesl název 5-MeO-NEBFE.

Dimemebfe nebo 5-MeO-BFE

Co zkusit dál? Prvků, které by šlo vložit na místo dusíku v indolu samozřejmě existuje velké množství – jen u několika z nich ovšem máme důvody se domnívat, že by mohly být zajímavé.

Jedná se především o fosfor, který je z chemického hlediska možné považovat za svého druhu těžší analog dusíku, ale také třeba o arsen či selen (u kterých ovšem existuje riziko toxicity, ačkoliv šance, že by se metabolicky uvolnily z dvou kovalentních vazeb s uhlíky, by měla být poměrně nízká). Za ozkoušení by nejspíš stály i různé halogeny.

Složitější výměny

Co kdybychom se ale neomezovali jen na vyměňování indolového dusíku, a naopak k němu ještě něco přidali?

Jako první by měl logicky přijít na řadu další dusík. Pokud jím nahradíme uhlík, na který se napojuje ethylaminový řetězec, stane se z tryptaminu benzimidazol. Bioisostery na něm založené nikdy vyzkoušeny nebyly, ale indazolové, které mu jsou velmi podobné, ano.

Podobné, ale ne stejné

Indazolová struktura se zdá být skutečnou výhrou v loterii, protože látky na ní založené vykazují6 v laboratorních testech vynikající schopnosti vázat se na 5-HT2A receptor s dobrou účinností, což z nich s největší pravděpodobností činí silná psychedelika – což potvrzují i pokusy s krysami naučenými rozpoznávat psychedelika od placeba.

Nejslibnější z nich je látka, jíž jsem přiřadil (nikdo jiný se toho zatím nechopil) název 5-HO-4,α-DMIE. Jelikož se vyznačuje methylem na pozici alfa, je možné, že by kromě psychedelických účinků měla i stimulační efekty, neboť se tak trochu strukturálně podobá amfetaminům, o kterých se budeme bavit za pár týdnů (a alfamethylované tryptaminy je také mají).

5-HO-4,α-DMIE neboli 5-hydroxy-4, α -dimethylindazolethylamin

Další zajímavou substancí je AL-38022A. Strukturálně je vlastně hodně podobné 5-HO-4,α-DMIE , ačkoliv to tak na první pohled nevypadá. Kromě toho, že má psychedelické efekty, také snižuje tlak uvnitř oka7, což je užitečné pro prevenci zeleného zákalu. Momentálně proto (úspěšně) probíhají snahy izolovat toto blahodárné působení od psychoaktivních účinků.

AL-38022A

Kromě výše popsaných indazolů ale existuje i několik dalších, o kterých se lze domnívat, že mají psychedelické efekty, alespoň soudě podle experimentů na krysách (máme dobře podložené, že hlodavci typicky reagují na efekty psychedelik specifickými pohyby hlavy – což nám do jisté míry umožňuje vyzkoušet, zda jsou nové látky psychedelicky aktivní bez toho, abychom je museli podávat lidským psychonautům).

Indazol samozřejmě není jedinou látkou strukturálně podobnou indolu, obsahující dva neuhlíkové atomy. Podobných variací můžeme vymyslet celou řadu, přičemž naprostá většina z nich nebyla nikdy ozkoušena jakožto možný bioisoster pro tryptaminová psychedelika.

Možnosti jsou ovšem obrovské a nepřekvapilo by mě, kdybychom někdy v budoucnu mezi nimi našli ještě lepší alternativu k indolům, než jakou nám nabízejí benzofurany či indazoly.

Smysl tohoto obrázku je především ilustrační. Možných bioisosterů indolu pro tryptaminová psychedelika existuje daleko větší množství a je pravděpodobné, že výzkum většiny z nich (včetně těch zde vyobrazených) bude slepou uličkou

Pán prstenců

Zatím jsme řešili jen pyrrolovou část indolu. Jeho součástí je ovšem i druhý prstenec – benzenový. Co kdybychom jej zkusili vyměnit za jiný? Mělo by to vliv na schopnost takových bioisosterů se vázat na 5-HT2A receptor?

Určité experimenty na toto téma proběhly8, ale bohužel jen velmi málo. Konkrétně byly vyzkoušeny bioisostery DMT založené na thieno[3.2-b]pyrrolu a thieno[2.3-b]pyrrolu, což je ošklivý způsob jak říci, že šlo o látky, ve kterých byl benzenový prstenec v indolovém jádru nahrazen prstencem thiofenovým (ve dvou různých prostorových orientacích).

Ačkoliv výsledné substance určitou afinitu na 5-HT2A receptory vykazovaly (o něco horší než DMT samotné), v testech na krysách naučených rozpoznávat LSD a DOI od solného roztoku vyvolaly jen částečnou reakci, což by naznačovalo, že pokud mají nějaké psychedelické efekty, velmi se liší od těch vyvolávaných obyčejnějšími psychedeliky.

Na druhou stranu na ně ale plně reagovaly krysy naučené rozlišovat agonisty 5-HT1A receptorů (který nezpůsobuje halucinogenní prožitky), takže se lze domnívat, že právě tam leží těžiště jejich působení.

N,N-dimethyl-2-(4H-thieno[3,2-b]pyrrol-6-yl)ethanamin a N,N-dimethyl-2-(6H-thieno[2,3-b]pyrrol-4-yl)ethanamin, neboli DMTh23Py a DMTh32Py – zkratky názvů jsou mé vlastní.

Podobně jako u přechozí skupiny bioisosterů, kde jsme měnili druhý z indolových prstenců, i zde se samozřejmě nabízí obrovské množství možných výměn, které zatím vůbec otestovány nebyly.

Zda bychom mezi nimi našli i skutečně dobré bioisostery pro tryptaminová psychedelika je samozřejmě velmi obtížně odhadnutelné, ale minimálně za zkoušku to stojí.

Náhodný výběr možných nebenzenových bioisosterů pro tryptaminová psychedelika. Stejně jako u předchozího obrazku je i tento pouze ilustrační a je pravděpodobné, že většina těchto jader žádná funkční psychedelika netvoří

Kam dál?

Tryptaminy jsou jen jednou ze tří hlavních skupin psychedelik. Příští týden začne druhá část naší farmakologické série, zaměřující se na fenylethylaminy. O nich lze uvažovat jako o tryptaminech, které úplně ztratily sekundární prstenec a podržely si jen ten větší, benzenový. Patří mezi ně celá řada významných a zajímavých látek, od meskalinu přes 2C-B a jeho sourozence až po nechvalně proslulé Bromo-DragonFLY a další extrémně potentní psychedelika. Tak se těšte!


Autorem náhledového obrázku je můj přítel Mat Coll.


Rozhodl jsem se od tohoto článku dále uvádět publikované vědecké zdroje nejen v podobě hypertextových odkazů, ale i pomocí poznámkového aparátu. Zajistí to, že pokud by náhodou došlo k rozbití linků, stále je bude pro čtenáře možné dohledat. Jejich seznam naleznete níže.


Zdroje:

1 Winter et al., 1967. Synthesis of Some 3-Indenealkylamines. Comparison of the Biological Activity 3-Indenealkylamines and Benzo[b]thiophenealkylamines with their Tryptamine Isosteres. DOI: 10.1021/jm00317a022. Dostupné z: https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm00317a022.

2 Nichols, 2018. Chemistry and Structure-Activity Relationships of Psychedelics. DOI: 10.1007/7854_2017_475. Dostupné z: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28401524/.

3 Baxter et al., 1994. Further characterization of 5-hydroxytryptamine receptors (putative 5-HT2B) in rat stomach fundus longitudinal muscle. DOI: 10.1111/j.1476-5381.1994.tb13072.x. Dostupné z: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1910288/.

4 Tomaszewski et al., 1992. Benzofuran bioisosteres of hallucinogenic tryptamines. DOI: 10.1021/jm00089a017. Dostupné z: https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm00089a017.

5 Casale & Hays, 2012. The Characterization of 2-(5-Methoxy-1-benzofuran-3-yl)-N,N-dimethylethanamine (5-MeO-BFE) and Differentiation from its N-Ethyl Analog. Dostupné z: https://www.dea.gov/sites/default/files/pr/microgram-journals/2012/mj9-1_39-45.pdf

6 May et al., 2006. 1-((S)-2-aminopropyl)-1H-indazol-6-ol: a potent peripherally acting 5-HT2 receptor agonist with ocular hypotensive activity. DOI: 10.1021/jm050663x . Dostupné z: https://europepmc.org/article/med/16392816.

7 May et al., 2009. Pharmacological Properties and Discriminative Stimulus Effects of a Novel and Selective 5-HT2 Receptor Agonist AL-38022A [(S)-2-(8,9-dihydro-7H-pyrano[2,3-g]indazol-1-yl)-1-methylethylamine]. DOI: 10.1016/j.pbb.2008.07.015. Dostupné z: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3763814/

8 Blair et al., 1999. Thieno[3,2-b]- and thieno[2,3-b]pyrrole bioisosteric analogues of the hallucinogen and serotonin agonist N,N-dimethyltryptamine. DOI: 10.1021/jm980692q. Dostupné z: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10090793/

Komentovat

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out /  Change )

Google photo

You are commenting using your Google account. Log Out /  Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out /  Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out /  Change )

Connecting to %s