Tryptaminy #1: DMT a jeho sourozenci

Proč vlastně psychedelika působí tak, jak působí? V jednom z minulých článků jsme si vysvětlili, že to je proto, že jejich molekuly fyzicky připomínají molekulu serotoninu, přirozeného neurotransmiteru v mozku, který neurony používají ke vzájemné komunikaci.

Dnešní článek je o jiném tématu, ale přesto má s farmakologií psychedelik něco společného. Budeme si totiž ukazovat, jaké různé látky spadají mezi tryptaminy, jednu ze tří hlavních skupin psychedelik (k ostatním dvěma – fenylethylaminům a lysergamidům – se v budoucnu ještě vrátíme).

Na obrázku níže je zobrazena základní struktura tryptaminové molekuly. Skládá ze z indolového jádra (modře), ethylového řetězce (zeleně) a aminové skupiny (neboli dusíku s vodíky) na konci tohoto mostu (oranžově). Čísla a písmena řecké abecedy označují pozice, na nichž lze provést tzv. substituci neboli náhradu vodíku nějakou zajímavější chemickou skupinou.

Zpátky k serotoninu. Někdy se mu také říká 5-HT, což je zkratka pro 5-hydroxytryptamin. Proč zrovna takový krkolomný název? Protože jde ve skutečnosti o chemický kód, který nám ihned prozradí, jak molekula serotoninu vypadá. ‘Tryptamin’ je prostě tryptaminem, právě takovým, jaký jsme si ukázali výše, a ‘5-hydroxy’ znamená, že serotonin má na rozdíl od základního tryptaminu na 5. substituční pozici připojenou hydroxy skupinu, což je vodík navázaný na kyslík.

Tryptaminovými psychedeliky naši farmakologickou sérii začínáme, protože jsou vůbec nejpodobnější serotoninu. Vlastně jsou mu tak podobná, že pro nezkušeného pozorovatele někdy může být těžké najít rozdíl.

Jsou dva hlavní body, kde lze provádět substituce na tryptaminové kostře. Prvním z nich je fenylová část indolového jádra (onen šestiboký prstenec, na kterém je u serotoninu připojená hydroxy skupina). Druhým je dusík na konci ethylového řetězce. Existují i další, méně často využívaná místa pro substituce, ale těm se budeme věnovat až v jednom z pozdějších článků. A samozřejmě, všechny tyto přístupy lze kombinovat, čímž vzniká obrovské množství potenciálně zajímavých látek.

DMT (na obrázku výše), s nímž je většina mých čtenářů patrně dobře seznámena, je klasickým příkladem mírně substituovaného tryptaminu. Jediné, co má oproti základní kostře navíc, jsou dvě methylové skupiny (každá je tvořená uhlíkem a třemi vodíky) připojené na řetězcový dusík. I takto malá změna však stačí k tomu, aby z patrně fenomenologicky neaktivního tryptaminu udělala jedno z nejmocnějších známých psychedelik co se týče subjektivních efektů.

Paleta substitucí

Substituovat jde ovšem nejen hydroxy skupinu. Často používané jsou také methoxy a acetoxy skupiny, méně často například ethoxy či propionyloxy skupiny. Fosfátová skupina se vyskytuje u přírodních psychedelik, ale u syntetických je z důvodů, jež si ještě budeme vysvětlovat, využívána poměrně vzácně.

Bystrý čtenář si jistě povšiml, že všechny tyto skupiny zahrnují kyslík, které se váže přímo na fenylový prstenec. Zdá se, že pro silnou aktivitu je přítomnost kyslíku v substituci důležitá, ačkoliv existují i psychedelicky činné látky, které ve svých substitucích kyslík vůbec nemají (více o nich v jednom z pozdějších článků).

Pojďme se tedy podívat, jaké různé látky můžeme vytvořit.

Jedním z nejznámějších psychedelik jsou samozřejmě lysohlávky, respektive psilocybin, který v sobě obsahují. Ten ve skutečnosti sám o sobě příliš aktivní není, protože je v těle rychle rozložen na psilocin, u kterého je fosfátová skupina vyměněna za hydroxy skupinu.

Psilocybin je ve srovnání třeba s LSD sedativní, lidé na něm většinou nemají příliš potřebu se hýbat, je to taková ‘polehávací’ droga. Na druhou stranu ale také častěji vyvolává pocity rozšířené empatie a všelásky. Obrazce, které často pokrývají vizuální pole poutníka, působí spíše ‘přírodně’ než ‘matematicky’, opět v kontrastu vůči LSD. Jak si ještě budeme ukazovat, tyto specifické prvky psychedelických efektů jsou pro určitou skupinu tryptaminových psychedelik typické.

Obě výše znázorněné látky jsou o příkladem kombinované substituce – jedna je na prstenci a dvě (methylové) jsou na dusíku. Zatímco nahrazení vodíků jen na dusíku vede k mnoha aktivním molekulám, nahrazení vodíku na fenylu libovolnou skupinou bez toho, aby byla zároveň přítomná vhodná dusíková substituce, k významné aktivitě nevede.

Na druhou stranu, dobrým příkladem, jak významnou roli mohou hrát i prosté kombinované substituce, je 5-MeO-DMT. To by si si samozřejmě zasloužilo svůj vlastní článek (a také ho jednoho dne dostane), ale přesto si o něm něco můžeme říci v rychlosti i tady.

Jde o nejsilnější známé psychedelikum, co se týče intenzity subjektivních stavů, a dost možná z tohoto úhlu pohledu o nejsilnější známou psychoaktivní látku vůbec. Běžná dávka DMT je nesrovnatelně intenzivnější než běžná dávka LSD. A běžná dávka 5-MeO-DMT je nesrovnatelně intenzivnější než běžná dávka DMT. Stavy, jež vyvolává, jsou jen obtížně popsatelné a zcela nevhodné pro kohokoliv, kdo není extrémně zkušeným psychonautem.

Je slavné svým ‘bílým světlem’, kdy vidění poutníka velmi rychle zaplní bělostná záře, jež vytlačí všechny ostatní vjemy. Následuje mocný rozpad ega a pocitu sjednocení subjektu s objektem – jako byste nebyli člověk, ale součást celého kosmu a celý kosmos byl součástí vás.

Podobně jako DMT, i 5-MeO-DMT lze nalézt v mnoha rostlinách ve volné přírodě. Obsahují jej také výměšky některých druhů žab, například ropuchy koloradské, v psychonautské komunitě známější jako Bufo alvarius. Ve velmi, velmi malém množství se přirozeně vyskytuje i v lidském těle.

Podle výzkumů Saši Shulgina se zdá, že právě methoxy skupina na páté substituční pozici je klíčem k významným psychedelikým efektům u tryptaminů. Nejenže 5-MeO-DMT je mocnější psychedelikum než DMT, ale totéž platí i pro 5-MeO-DiPT a DiPT, 5-MeO-MiPT a MiPT a další látky, jimž se budeme věnovat v příštím článku.

Chvilka terminologie – homology

Homolog je důležitý pojem v organické chemii. Označuje látky, které se od sebe vzájemně liší pouze množství opakování výskytu nějaké konkrétní skupiny. Dobře si to můžeme ukázat na alkanech, které většina mých čtenářů nepochybně zná, neboť propan a butan se často používají jako paliva do zapalovačů a hořáků.

Jak můžeme vidět na obrázku výše, jednotlivé alkany se od sebe liší jen množstvím uhlíků (a samozřejmě vodíků, které se na ně váží a které se na diagramech typicky neukazují). Ethan je vyšší homolog methanu, pentan je nižší homolog hexanu a vyšší homolog butanu a tak dále.

Stejnou logiku lze aplikovat nejen na alkany, ale i na různé složitější látky. Když se na okamžik vrátíme k prstencovým substitučním skupinám tryptaminů, které jsme si před chvíli ukazovali, zpozorujeme, že ethoxy skupina je vyšším homologem methoxy skupiny a že propionyloxy skupina má stejný vztah k acetoxy skupině (které se také někdy říká ethyloxy).

Homology budou hrát významnou roli v příštím článku, protože je možné například u DMT vyměnit methylové skupiny za ethylové, čímž vznikne DET (anebo za nějaké jiné, čímž můžeme dostat desítky různých látek).

Zatímco u některých homologů lze předpokládat, že se budou svými efekty vzájemně podobat (jako například u 5-MeO-DMT a 5-EtO-DMT), u jiných tomu tak patrně není.

Podobně jako psilocybin/psilocetin, i 4-AcO-DMT je značně sedativní psychedelikum, obecně považované za z hlediska subjektivních prožiků velmi podobné lysohlávkám (ve kterých je psilocybin).

Naopak 4-Pro-DMT (které i přes svou obskurnost momentálně mezi českými psychonauty nabírá na popularitě, protože je poměrně dobře dostupné a u nás legální), je podle (velmi) omezeného množství dostupných reportů energetické, živé, povzbuzující.

Proč je mezi těmito blízkými homology takový rozdíl? Kdo ví. Odhadování subjektivních efektů psychoaktivních látek podle jejich struktury je spíš umění než věda a principy vlivu struktury na působení na mysl nejsou prozatím dobře pochopeny.

Vzhledem k tomu, že 4-AcO-DMT prochází podobným metabolickým procesem jako psilocybin (jeho acetoxy skupina je nahrazena hydroxy skupinou, takže se z něj stane psilocin), zdálo by se rozumné předpokládat, že i 4-Pro-DMT se bude chovat podobně, a opravdu, na internetu se o tom hodně spekuluje. To je ovšem v rozporu se zprávami o jeho stimulační aktivitě.

Jedním z možných vysvětlení je, že 4-AcO-DMT je schopné překonat hematoencefalickou bariéru, která odděluje mozek od zbytku krevního oběhu a zabraňuje vstupu škodlivin do něj. To se zdá být poměrně pravděpodobné, a pokud by tomu tak opravdu bylo, vysvětlilo by to rozdíly v subjektivním působení mezi psilocinem a 4-AcO-DMT, které, ač slabé, skutečně existují. Většina 4-AcO-DMT by v tom případě byla metabolizována na psilocin, ale menší část by se dostala nezměněná do mozku a tam přímo působila na serotoninové receptory.

Pokud by to u 4-Pro-DMT bylo stejně, je možné, že prodloužení jeho substituční skupiny nějak způsobuje změny v aktivitě molekuly. Nebylo by to nic zvláštního, mezi efekty DMT a MET (více o něm později), které se rovněž liší jen jedním methylem, jsou také zásadní rozdíly.

U 4-AcO-DET, z pohledu dusíkových substitucí vyššího homologu 4-AcO-DMT, je ‘polehávací’ povaha zachována, což je očekávatelné. Bylo by velmi zajímavé zjistit, zda se 4-Pro-DET vyznačuje podobným typem efektů jako 4-Pro-DMT, avšak pokud vím, tato látka prozatím nebyla nikdy otestována člověkem a patrně ani vyrobena. Vzhledem k současné aktivitě na trhu s novými analogy existujících drog se to však může brzy změnit.

Sedativní účinky jsou zachovány (ale trochu slabší) i u 4-AcO-MET, které stojí kdesi mezi 4-AcO-DMT (které má na dusíku připojené dvě methylové skupiny) a 4-AcO-DET (které má dvě ethylové skupiny). Jeho dusík je vybaven jednou methylovou a jednou ethylovou skupinou.

Tato skutečnost je zajímavá, protože to prozrazuje, že ‘polehávavost’ má patrně něco společného s přítomností acetoxy skupiny na čtvrté substituční pozici. Je možné, že ve skutečnosti nezáleží tolik na pozici jako takové, ale látky s acetoxy skupinou na jiných pozicích bohužel nejsou probádané, ačkoliv jejich výrobě patrně brání nedostatek zájmu, nikoliv obtíže se syntézou. (5-AcO-DMT technicky vzato bylo vyrobeno, ale pokud vím, nebylo nikdy otestováno na lidech.)

Vyšší škola psilocybinu

Podobně jako je možné vytvořit vyšší homology 4-AcO-DMT, je samozřejmě možné vytvořit i odpovídající vyšší homology psilocybinu (neboli 4-PO-DMT). Právě jako psilocybin v těle rychle prochází defosforylací, během které ztrácí svoji fosfátovou skupinu a je přeměněn na psilocin (4-HO-DMT), i jiné 4-PO-xxT látky jsou proměněny na své 4-HO-xxT analogy.

Jednou z nich je 4-PO-DET neboli ethocybin (jelikož jde o psilocybin s ethylovými skupinami). O té se v psychonautské komunitě spekuluje niž několik let a ve skutečnosti je velmi stará – již v šedesátých letech ji připravil Albert Hofmann, slavný chemik, který mimo jiné vynalezl i LSD.

Od té doby ale bohužel patrně nikdy nevstoupila na trh, takže zůstává téměř neprobádanou. Podobně je to i s ostatními analogy psilocybinu, například 4-PO-MET (metocybin). Důvodem malého zájmu o ně je obtížnost jejich laboratorní přípravy, nestabilita, ale také výše zmíněná skutečnost, že se v těle rychle mění na své hydroxy analogy, takže jejich výroba je z obchodního hlediska nesmyslná.

Dobrá tedy, ke zprávám o aktivitě homologů psilocybinu se nedostaneme, a pátrat v tomto směru je tedy patrně prozatím marné. Co ale látky, na které se v těle metabolizují, tedy vyšší homology psilocinu? O těch reporty existují a na některé z nich se krátce podíváme.

Ohledně 4-HO-MET (metocinu) panují rozpory. Zatímco podle Saši Shulgina se kvalitativně velmi podobá psilocinu (což by mělo logicky zahrnovat jeho sedativní povahu, neboť to je jeden z jeho výrazných rysů), rozličné zprávy dostupné na internetu spíše naznačují, že by mělo mít stimulační povahu. To je poměrně zvláštní, protože jak jsme si ukazovali, 4-AcO-MET (které by se také mělo metabolizovat v 4-HO-MET) je spíše sedativní. Internetové zprávy navíc často hovoří o tom, že 4-HO-MET by mělo být poměrně lucidní (tedy že by si poutník měl zachovávat poměrně jasnou hlavu a nebýt tolik zmaten, jako u jiných psychedelik, ačkoliv tento efekt je hodně závislý na dávce).

I u 4-HO-DET (ethocin či CZ-74) se vynořují zprávy o alespoň do jisté míry stimulačních účincích, což je zvláštní ze stejného důvodu jako u 4-HO-MET. 4-AcO-DET je jednoznačně sedativní psychedelikum a 4-HO-DET by logicky mělo působit shodně.

Pokud výše zmíněné nejasnosti něco ukazují, je to, že tyto látky jsou nedostatečně probádané, což je velká škoda. Vyřešení vlivu přítomnosti hydroxy a acetoxy skupin na povahu aktivity psychedelik by nám totiž odhalilo něco podstatného o fungování lidského mozku, a tedy i vědomí.

Hrátky se serotoninem

Ačkoliv všechny zde probrané látky jsou serotoninu tak trochu podobné, vynechali jsme ty, které se mu blíží vůbec nejvíc, tedy tryptaminy zachovávající si hydroxylovou skupinu na páté substituční pozici na fenylovém prstenci.

Jako první se samozřejmě nabízí hydroxylová varianta DMT, tedy 5-HO-DMT či 5-hydroxy-N,N-dimethyltryptamin. Tato molekula existuje a ve skutečnosti je vědě i psychonautům dobře známá – je jí totiž bufotenin. Ten je jednoznačně psychedelikem a vyznačuje se extrémním posílením hmatových prožitků, což je pro tuto třídu látek poměrně netypický efekt – většina z nich jej sice může vyvolávat, ale ne konzistentně, zatímco u bufoteninu jde o významnou část jeho efektů. Naopak jeho vizuální efekty jsou velmi slabé, což vytváří zajímavý kontrast oproti ostatním psychedelikům.

Podobně jako 5-MeO-DMT, i bufotenin se vyskytuje ve výměšcích řady ropuch, včetně Bufo alvarius. Právě od nich pochází jeho název.

Pokud bufotenin ochudíme o jeden methyl na dusíku, získáme norbufotenin, také známý jako N-methylserotonin či 5-HO-NMT. Ten je daleko méně známou látkou než bufotenin, ale výzkumy ukazují, že také aktivuje 5-HT_2A receptory, a tedy by měl být psychedelikem. Jak jsme navíc popisovali v jiném článku, N-methylserotonin také dost možná hraje roli v prožitcích blízkých smrti.

Norbufotenin ovšem není moc dobře prozkoumaný a vzhledem k jeho extrémní podobnosti serotoninu je vysoce pravděpodobné, že aktivuje i jiné serotoninové receptory než jen 5-HT_2A, přičemž přílišná aktivace některých z nich vede k velmi silným nevolnostem (5-HT₃) či poškození srdce (5-HT_2B). Je navíc také dost dobře možné, že N-methylserotonin nedokáže překonat hematoencefalickou bariéru, což by způsobilo jeho neaktivitu při orálním užití (podobně jako je tomu u DMT).

Co ale vyšší dusíkové homology serotoninu? 5-HO-DET přijde na mysl jako první a skutečně bylo vyrobeno, ale bohužel patrně nebylo nikdy otestováno na možnou psychedelickou aktivitu. Podobně je na tom 5-HO-MET, u kterého je jen jeden methyl nahrazen ethylem.

Na druhou stranu, 5-HO-DiPT je jednoznačně psychedelicky aktivní, ačkoliv je jen zřídkakdy užíváno samo o sobě – v těle se obvykle objevuje jako aktivní metabolit 5-MeO-DiPT.

Jak jsme si ukazovali, tryptaminů s methoxy skupinou na páté substituční pozici fenylu existuje velké množství. Je možné (a ve skutečnosti poměrně pravděpodobné), že alespoň některé z nich procházejí v těle podobnou metabolickou reakcí jako 5-MeO-DiPT, a tedy že z nich vznikají jejich 5-HO varianty. Pokud tomu tak opravdu je, existovalo by poměrně velké množství aktivních látek, které se ale samy o sobě na trhu prakticky neexistují a jsou v podstatě neprozkoumané

Co dál?

5-MeO-DiPT je ochutnávkou toho, na co se můžete těšit v příštím článku. V něm se budeme věnovat tryptaminům s většími, složitějšími substitucemi na dusíku, kterých je obrovské množství a vesměs jsou velmi zajímavé a poměrně neznámé prakticky každému, kdo není zkušený psychonaut, takže se možná dozvíte i něco nového.

---

Za odborné konzultace děkuji Ing. Tomáši Kouřimskému a Nervewingovi.
Autorem náhledového obrázku jsem já, více mé tvorby můžete najít na: https://www.instagram.com/utheraptor/