Mýtus o endogenním DMT

Romantická představa o přirozené přítomnosti a aktivitě DMT, jednoho z nejsilnějších známých psychedelik, v těle, je stará jako moderní psychonautie sama. Nejnovější výzkumy ale odhalují, že patrně jde opravdu jen o snažnou touhu, ne o teorii založenou na vědeckých faktech. V dnešním článku si ukážeme, proč tomu tak je.

Chemický podklad

DMT se celým názvem nazývá N,N-dimethyltryptamin. Co to znamená? Že jde o tryptamin, což je základní stavební kostra, na které je postavené velké množství různých organických chemických látek. V případě DMT jsou na tuto kostru připojené dvě methylové skupiny (jsou navázané na dusík), které nahrazují normálně přítomné vodíky.

Aby bylo DMT možné pro tělo biosyntetizovat (tedy utvořit), je nejprve nutná přítomnost právě tryptaminu. Ten ale v těle není běžně dostupný. To samo o sobě ještě není příliš velký problém – v těle je totiž prakticky neustále přítomné poměrně velké množství tryptofanu, látky tryptaminu poměrně podobné, na kterou může působit tzv. dekarboxyláza aromatických L-aminokyselin (AADC či AAAD, z anglického ‚aromatic L-amino acid decarboxylase‘), což je enzym urychlující dekarboxylaci, chemickou reakci, během které je od nějaké látky odtržena karboxylová skupina. To, jak je znázorněno na obrázku níže, vede právě ke vzniku tryptaminu.

Jakmile takhle tělo získá tryptamin, může na něj teoreticky zapůsobit další z jeho enzymů, indoethylamin-N-methyltransferáza (INMT), jež provede tzv. dvojitou methylaci, tedy připojí na tryptamin ony dvě methylové skupiny, které z něj udělají DMT. Methylace tryptaminu v DMT rozhodně není hlavním důvodem přítomnosti tohoto proteinu v těle, primárně slouží k methylaci histaminu a dalších v těle daleko běžnějších látek.

Pokud vám tohle všechno zní jako nesrozumitelný chemický žargon, tak si prostě zapamatujte, že AADC ulomí z tryptofanu karboxylovou skupinu, čímž z něj udělá tryptamin, a INMT na něj pak přilepí dva methyly, takže vznikne DMT.

Mechanismus pro vznik endogenního DMT tedy v lidském i jiném savčím těle alespoň teoreticky přítomný je. To ale stále neznamená, že k jeho biosyntéze opravdu dochází, a pokud k ní dochází, že má na tělo nějaký skutečný efekt.

Pozorování endogenního DMT v těle

Zamysleme se nad tím takto: aby DMT mohlo na tvora nějak působit, musí být přítomné v buňkách jeho nervové soustavy, kde by mohlo ovlivnit nějaké receptory (nejspíše ty serotoninové, jako jiná psychedelika, ačkoliv jak si ještě budeme ukazovat, existují určité doklady, že by jeho endogenní role, pokud nějaká existuje, snad mohla tkvět v jiných receptorech), nejlépe v mozku.

K přirozenému výskytu DMT (a také 5-MeO-DMT a bufoteninu, ale to je jiný příběh) v tělech savců podle všeho s velkou pravděpodobností opravdu dochází, ať už jde o zvířata či o lidi. Problém ale je, že u lidí se podle současných výzkumů vyskytuje DMT v periferních systémech (tedy těch mimo mozek) jen ve velmi, velmi malém množství, příliš malém, aby mohlo hrát nějakou významnou fyziologickou úlohu v těle nebo nervové soustavě (staré studie zpravidla nacházely DMT častěji a ve vyšších koncentracích v důsledku nezralých detekčních technologií.

To znamená, že pokud by DMT mělo být dopraveno do mozku odněkud ze zbytku těla – což je možné, DMT dokáže překonat hematoencefalickou bariéru (tzv. BBB z anglického ‚blood-brain barrier‘), která zajišťuje nepřítomnost nebezpečných látek a patogenů v mozku, jinak by DMT v člověku nemohlo působit jako psychedelikum –, bylo by tam dopraveno jen v podobně malém množství, které patrně nepostačuje k nějakému citelnému efektu (biochemicky citelnému, o citelnosti na úrovni vědomí zde už vůbec nehovoříme).

Často se sice mluví o tom, že DMT je ve velkém objemu syntetizováno v plicích, ale fakticky tomu nic nenasvědčuje. Ano, v plicích se hodně vyskytuje INMT, to ale neznamená, že se tam masivně tvoří DMT – pokud by tomu tak bylo, museli bychom pozorovat jeho vysokou koncentraci v krvi a v plazmě, což se neděje, jak jsme si ukázali výše.

Druhá varianta je, že k biosyntéze DMT dochází přímo v mozku. Tryptamin také dokáže překonat BBB, ale nemáme důvod se domnívat, že se v mozku vyskytuje ve větším množství. Mohl by sem však být pouze dopraven a následně zde pomocí výše zmiňovaného INMT proměněn na DMT. INMT však doposud nikdy nebylo přímo nalezeno v mozkové kůře žádného druhu živočichů (maximálně máme jen velmi nepřímé důkazy  o jeho možné přítomnosti skrze přítomnost mRNA kódující INMT, což by snad mohlo znamenat, že je zde syntetizováno v buňkách procesem zvaným translace), ačkoliv existují určité náznaky, že by se mohlo alespoň u některých zvířat vyskytovat jinde v mozku. I pokud by se zde však opravdu vyskytovalo, muselo by to být jen ve velmi malém množství, protože jinak už by bylo nalezeno – a jak víme, ani velmi velké množství INMT v plicích nestačí na biosyntézu velkého objemu DMT.

Poslední nabízející se varianta, kdy by byl nejprve do mozku dopraven tryptofan (který se v něm vyskytuje poměrně běžně), zde by byl metabolizován v tryptamin, a ten následně v DMT, opět naráží na zdánlivou nepřítomnost INMT v lidském mozku. Současná přítomnost INMT a AADC, obou enzymů nutných pro endogenní tvorbu DMT, vlastně nebyla nikdy prokázána v žádné lidské tkáni.

Jak navíc podotýká David Nichols, velmi významný současný výzkumník psychedelik, INMT methyluje nejen tryptamin, ale i serotonin, jeden z nejdůležitějších neurotransmiterů, kterého je v každém případě v mozku mnohem více než DMT. Pokud by INMT bylo zodpovědné za vznik DMT v mozku skrze methylaci tryptaminu, museli bychom nutně pozorovat i N-methylserotonin ve srovnatelném nebo vyšším množství. To se ale neděje. Jak již bylo navíc řečeno, INMT methyluje celou řadu látek, takže ani jeho přímé pozorování v mozku by nemohlo posloužit jako dobrý důkaz přítomnosti DMT v mozku.

DMT a šišinka

Pokud není DMT syntetizované po celém mozku, co kdyby bylo utvářené jen na nějakém specializovaném místě? Právě takovou roli by podle názoru mnoha psychedelických nadšenců měla tvořit šišinka mozková.

Tento droboučký orgán usazený u mozkového kořene jitří lidskou fantazii již po tisíce let. Staří Egypťané v ní spatřovali oko královského nebeského boha Hora, v některých indických tradicích představuje zanořené mystické třetí oko, pro Reného Descarta, nejvýznamnějšího filozofa od smrti Aristotela, šlo o místo, kde se střetává lidská duše a tělo. Není divu, že i dnes jí jsou připisovány různé tajuplné funkce.

Realita je ale bohužel méně romantická. Představu šišinky mozkové jakožto možného zdroje endogenního DMT jednoznačně vyvrátil již zmiňovaný David Nichols ve svém slavném shrnujícím článku, kde proti této představě uvádí řadu argumentů, z nichž ty nejdůležitější zde můžeme shrnout.

Velmi často je skloňovaná teorie ohledně možné role DMT v prožitcích blízkých smrti, které, alespoň soudě podle popisů zkušeností lidí, kteří jimi prošli, fenomenologicky značně připomínají halucinogenní stavy. Tvrdí se proto, že hladina DMT se zvyšuje během smrti či pokud se člověk (nebo jiný tvor) ocitne v její blízkosti, případně během jiných situací s extrémním vypětím, jako je porod. Šišinka mozková by v tu chvíli měla najednou velmi rychle vypustit velkou dávku DMT, která by způsobila popisované jevy.

Problém tkví v tom, že DMT není zvlášť silné psychedelikum, co se týče potence na váhu. Zatímco třeba LSD je silně aktivní i ve stovkách mikrogramů, DMT vyžaduje desítky miligramů. Běžná dávka DMT činí něco mezi 20-40mg. Šišinka mozková je opravdu drobounká (obyčejně nemá ani centimetr napříč) a sama průměrně váží jenom něco jako 150mg. Jinými slovy, aby mohla zplodit halucinogenní prožitek, musela by během minuty či dvou náhle vyrobit asi pětinu svojí váhy v DMT. Pokud uvážíme, že hlavní přirozenou funkcí šišinky mozkové je produkovat melatonin, spánkový hormon, a že ho za den vyrobí jenom asi 30 mikrogramů, byl by takový výkon asi srovnatelný s tím, kdybych se odrazil od země a vyskočil kilometr do vzduchu.

Práh smrti

Již jsme si ukázali, že není možné, aby DMT potřebné pro tvorbu ‚near-death experience‘ vyráběla šišinka mozková. Co kdyby se ale, dejme tomu, DMT v mozku vzalo nějak jinak? Jeho koncentrace přece těsně před smrtí opravdu stoupá.

To je sice pravda, ale ve stavu blízkém smrti dochází (minimálně u krys, na kterých byly provedeny výzkumy na toto téma) k dramatickému nárůstu koncentrace nejen DMT, ale také velkého množství významných neurotransmiterů včetně serotoninu, dopaminu, noradrenalinu, glutamátu, acetylcholinu a mnoha dalších.

Vzhledem k tomu, že řada z těchto látek vede ve vysoké koncentraci k silným halucinogenním prožitkům (a i N-methylserotonin, produkt výše popisované methylace serotoninu pomocí INMT, aktivuje 5-HT_2A receptory, jejichž aktivace je zodpovědná za efekty psychedelik), neexistuje důvod se domnívat, že za halucinogenní prožitky během stavů blízkých smrt je zodpovědné DMT.

David Nichols navíc představu role endogenního DMT v této situaci dále problematizuje, když poukazuje na farmakologickou nemožnost takové funkce DMT: koncentrace serotoninu v mozku je přirozeně vyšší než koncentrace DMT a při stavech blízkých smrti se (alespoň podle výše zmíněných krysích modelů) zvyšuje výrazně více než hladina DMT. Serotonin má navíc výrazně vyšší afinitu (tendenci se vázat) pro 5-HT_2A receptor než DMT, přičemž jak již bylo řečeno, právě aktivace tohoto receptoru je nutná pro spuštění efektů DMT. V mozku zahlceném serotoninem a dost možná i N-methylserotoninem je schopnost i po zvýšení dosti malého množství DMT se vázat na příslušné receptory zanedbatelná.

Možná role DMT v těle

Ačkoliv se teda zdá velmi nepravděpodobné, že by DMT nějak figurovalo v prožitcích blízkých smrti, neznamená to, že nemůže hrát nějakou roli jinde. Pojďme tedy v následujících odstavcích prozkoumat tuto možnost.

Jako první se samozřejmě nabízí představa, že DMT v běžném stavu mozku, kdy není vyplavené absurdní množství všemožných neurotransmiterů, nějak působí na 5-HT_2A receptor, pro který má velmi výrazně největší afinitu ze všech receptorů, na které působí.

Pokud bychom měli soudit z koncentrací DMT nalezených v mozcích krys, nezdá se, že by to bylo možné. Stabilní koncentrace DMT v krysím mozku se zdá být zhruba 0.5 nM (nanomolu, neboli miliardtiny molu, chemické jednotky užívané pro popis koncentrace). K_i pro 5-HT_2A receptor pro DMT je ovšem uváděné na úrovni asi 65 nM. Afinita ligandů (látek vázajících se na receptor) je uváděná ve formě hodnoty potřebné pro obsazení 50 % daného receptoru. Rozdíl mezi afinitou DMT na 5-HT_2A receptor a jeho běžnou koncentrací v krysím mozku je tedy tak velký, že se nezdá příliš pravděpodobné, že by DMT mohlo v obvyklých koncentracích jakkoliv působit na tyto receptory. Problém v podstatě stejného charakteru vzniká i u jiných kandidátů na přirozený receptor pro DMT.

V nedávné době se ovšem vyskytla na první pohled poměrně sofistikovaná teorie, která tvrdí, že DMT by mohlo být ukládané ve vezikulách, jež normálně slouží k vypouštění běžných neurotransmiterů do štěrbiny mezi axonem a dendritem (pokud nevíte, o co jde, přečtěte si tento článek, kde jejich fungování velmi podrobně vysvětluji). To by mu mělo teoreticky umožnit, aby bylo později z vezikul zase vypuštěno ve výrazně vyšší kombinaci, než jaké by mohlo za jakýchkoliv jiných podmínek dosáhnout, a tedy snad i mít nějaké přímé efekty skrze 5-HT_2A receptor.

Podle zmíněných autorů (N. Cozziho a jeho spolupracovníků) by DMT mělo být vstřebáváno do vezikul díky svému vlivu na tzv. serotoninový transportér neboli SERT. To je protein, který vrací serotonin ze synaptické štěrbiny zpátky do vezikul, když už není potřeba. DMT by se na něj mělo navázat a být přesunuto do vezikul namísto serotoninu.

Ačkoliv ale DMT se SERTem opravdu interaguje, ve skutečnosti na něj podle všeho působí spíše jako MDMA. MDMA, někdy také známé jako extáze, pomocí jisté chemického mechanismu, který je pro potřeby tohoto článku nepodstatný, obrací působení SERTu – namísto aby vracel serotonin do vezikul, vypouští jej z nich ven. To vede k zaplavení synaptické štěrbiny serotoninem (a dalšími monoaminovými neurotransmitery, protože MDMA působí i na jiné transportéry), a tedy ke vzniku empatogenických, euforických efektů extáze.

Výzkum myšlenku DMT jakožto vypouštěče serotoninu opravdu potvrzuje. A jelikož u MDMA ani jiných známých vypouštěčů monoaminů nepozorujeme jejich ukládání se ve vezikulách, dochází Nichols k závěru, že neexistuje žádný dobrý důvod se domnívat, že by se DMT mělo chovat jinak.

Možná role endogenního DMT v duševních nemocech

Co kdyby ale DMT v těle neplnilo žádnou cílenou roli, ale naopak tělu v příliš velkých koncentracích škodilo? Právě taková byla úplně nejstarší teorie o důvodů přítomnosti DMT v člověku, posílená již zmiňovanou skutečností, že technologicky a metodologicky nedokonalé starší studie jej typicky nalézaly v extrémně nadhodnocených koncentracích.

Raní výzkumníci se domnívali, že by endogenní produkce DMT mohla způsobovat duševní nemoci, především schizofrenii. Právě proto DMT zařadili do hypotetické kategorie ‚schizotoxinů‘, tedy látek, jež by měly teoreticky mít tento vliv.

Tuto tezi ovšem zabíjí skutečnost, že DMT (a 5-MeO-DMT a bufotenin) bylo nalezeno ve srovnatelných koncentracích v krvi a moči jak lidí trpících závažnými duševními chorobami, tak u jedinců zcela zdravých. Pokud by tedy DMT hrálo nějakou roli v etiologii duševních postižení, muselo by se nějak vysvětlit, proč se objevuje i u lidí, kteří jimi netrpí, což se nepodařilo.

Teorie o schizotoxicitě DMT je proto v dnešní době již z větší části vnímána jako historicky slepá ulička výzkumu role DMT v lidském těle.

Proč je tedy DMT vůbec v těle přítomné?

Logicky se tedy nabízí otázka, proč se DMT v těle vůbec vyskytuje, byť i jen ve velmi velmi malém množství, pokud patrně neplní žádnou úlohu a vzhledem k jeho extrémně nízkým hladinám se ani nezdá, že by nějaká role teprve čekala na své objevení.

Je možné, že DMT v těle vlastně vzniká omylem. AADC ani INMT nemají za svou primární funkci biosyntetizovat DMT. Slouží jiným účelům a nezdá se nepravděpodobné, že se někdy prostě stane, že AADC přemění v těle potřebný a ve velkém množství přítomný tryptofan na tryptamin, který se pak náhodně dostane k INMT, jež jej dále přemění na DMT.

Tuto teorii by podporovala i skutečnost, že tryptamin není příliš dobrý substrát pro INMT, a také že DMT navíc funguje jako jeho inhibitor. Jinak řečeno, čím více DMT INMT vyprodukuje, tím méně může působit, a maximální hladina DMT v jakémkoliv daném bodě v těle je tedy fundamentálně omezena.

Pokud k tomu přidáme skutečnost, že v těle včetně mozku se navíc poměrně hojně vyskytují MAO, oxidázy monoaminů, které je rozkládají na neaktivní látky, zjistíme, že se ani nemůže stát, že by DMT bylo produkováno a pak rovnou odsouváno někam jinam, takže by se uvolňoval prostor pro další produkci skrze INMT. Prostě na to v těle nevydrží dostatečně dlouho – ostatně právě proto si člověk musí vzít nějaké MAOI, inhibitor oxidáz monoaminů, pokud nechce DMT kouřit, ale chce jej užít orálně jako ayahuasku.

Podtrženo sečteno, nezbývá než konstatovat, že endogenní DMT je mýtus. Ano, v těle se v extrémně malém množství vyskytuje, ale ono se v extrémně malém množství v těle přirozeně vyskytuje obrovské množství různých látek včetně stříbra, arsenu a uranu.

---

Autorem náhledového obrázku je můj přítel Mat Coll.

Za odborné konzultace děkuji Revanu Rangotisovi.